Responsável: João Lavinha
Financiamento e data: FCT, 2009-2011.
Introdução: A compreensão da causa e mecanismo das doenças complexas (multifactoriais) frequentes pode beneficiar largamente do estudo de doenças mendelianas (monogénicas) raras devido a sua relativamente mais simples etiopatogénese. A anemia de células falciformes (ACF) é uma doença crónica monogénica autossómica recessiva clinicamente heterogénea que se caracteriza por episódios recorrentes e graves de vaso-oclusão, hemólise e infecção. Foi proposto que vários factores genéticos e ambientais podem modular o início e a evolução da doença. Especificamente, as componentes vasculares da patologia (p ex, AVC, retinopatia, hipertensão pulmonar, enfarto esplénico, úlceras de perna, …) foram intensivamente investigadas, tendo sido identificado um conjunto de genes candidatos, nomeadamente os que controlam o nível de HbF, o metabolismo do NO e do heme, a hemostase e a desidratação e adesão celulares. Por outro lado, o uso de metodologias de genómica funcional promete, e já começa a oferecer novas perspectivas moleculares pan-genómicas sobre a fisiopatologia da ACF. No entanto, a transição do estado estacionário da doença para as crises é ainda, em larga medida, imprevisível, donde a necessidade, sentida de há muito, de preditores precoces dos episódios vaso-oclusivos, os quais permitiriam a aplicação oportuna e selectiva de intervenções preventivas, melhorando assim o desfecho clínico.
Objectivos: O objectivo global deste projecto é a descoberta e/ou validação de biomarcadores correlacionáveis e (desejavelmente) preditivos da transição estado estacionário – crise na ACF, através de uma conjugação de abordagens por genes candidatos e de genómica funcional.
Resultados esperados:
- Recrutamento de séries bem caracterizadas de pacientes com ACF e fenótipo vascular grave ou suave.
- Delineamento da arquitectura etiológica da vaso-oclusão na ACF e identificação de loci e alelos capazes de explicar a maior parte da variância endo-fenotípica vascular da ACF.
- Um painel de genes de valor prognóstico das complicações vasculares da ACF, isto é, cuja expressão possa permitir monitorizar e predizer o desenvolvimento e desfecho da patologia vascular na ACF.
- O mapa de referência das proteínas eritrocitárias e plasmáticas.
- Validação de alguns parâmetros hemorreológicos (p ex, deformabilidade e agregação eritrocitária, fibrinogénio, NO e actividade acetilcolinesterásica) como preditores da transição estado estacionário – crise na ACF.
- Avaliação da transferência de tecnologias da saúde para um ambiente sub-sariano com uma lata prevalência de ACF, relativamente aos biomarcadores que vierem a ser validados.