Responsável: Sandra Alves
Financiamento e data: Fundação para a Ciência e Tecnologia/INSA - PIC/IC/83252/2007 (2009 -2011)
Introdução: A maioria das doenças lisossomais de sobrecarga envolve defeitos em proteínas lisossomais solúveis que são endereçadas para o lisossoma pela via da manose-6-fosfato (M6P). A síntese da M6P inicia-se com a transferência da GlcNAc-1-fosfato para manoses específicas presentes nas enzimas lisossomais sendo este passo catalizado pela enzima GlcNAc-fosfotransferase. A GlcNAc-fosfotransferase é uma enzima codificada por 2 genes diferentes: GNPTAB que codifica as subunidades a e b e GNPTG que codifica a subunidade g. Na ausência de actividade da GlcNAc-fosfotransferase, as enzimas lisossomais são secretadas originando duas doenças de sobrecarga lisossomal, as Mucolipidoses II e III.
Objectivos: Este projecto tem como objectivos levar a cabo um estudo epidemiológico molecular das ML II e ML III em Portugal e estudar os mecanismos patofisiológicos das mutações encontradas.
Resultados esperados: Obtenção de dados acerca do espectro mutacional das ML II e ML III e da sua distribuição em Portugal. Estabelecimento de uma relação genótipo-fenótipo de modo a clarificar o papel da variação genética na gravidade dos sintomas e permitir um aconselhamento genético fiável, o diagnóstico pré-natal e o despiste de portadores através de uma análise genotípica directa. Ao nível patofisiológico, será possível avaliar o impacto das mutações encontradas nos genes GNPTAB e GNPTG ao nível do RNA e da proteína.
No global, os estudos a desenvolver vão ser importantes para determinar o efeito de mutações no gene GNPTAB no processo proteolítico proposto para o precursor α/β, a sublocalização celular das diferentes subunidades e a capacidade das subunidades afectadas se juntarem com as outras de modo a formarem um complexo enzimaticamente activo.